Ассоциация онкологов России

Основные принципы химиотерапии

Злокачественные опухоли мягких тканей

Злокачественные опухоли мягких тканей срав нительно редки. Они составляют 0,7 % всех злокачес твенных новообразований у взрослых, но в детском возрасте их частота достигает 6,5 % -они занимают 5-е место среди злокачественных опухолей детского возраста.

Это весьма разнообразная группа заболеваний, включающая более 30 морфологических типов опухо лей, обычно классифицируемых как саркомы мягкихтканей. В гистологическом отношении они имеют мезенхимальное и нейроэктодермальное происхождение и растут из мезодермальных тканей конечностей (50 %), туловища и забрюшинного пространства (40 %), голо вы и шеи (10 %). Крайне редко эти опухоли возникают в ЖКТ или в его строме, и небольшой процент из них выделяют в так называемые GIST, которые рассматрива ются в разд. «Неоперабельные опухоли желудочно-ки шечного тракта».

Саркомы мягких тканей включают следу ющие опухоли:

  • Альвеолярная мягкотканная саркома.
  • Ангиосаркома.
  • Внескелетная хондросаркома.
  • Внескелетная остеосаркома.
  • Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST).
  • Дерматофибросаркома протуберанс.
  • Злокачественная фиброзная гистиоцитома.
  • Злокачественная гемангиоперицитома.
  • Злокачественная мезенхимома.
  • Злокачественная шваннома.
  • Злокачественная опухоль оболочки перифери ческих нервов.
  • Лейомиосаркома.
  • Липосаркома.
  • Периферические нейроэктодермальные опу холи.
  • Рабдомиосаркома.
  • Синовиальная саркома.
  • Фибросаркома.
  • Эпителиоидная саркома.
  • Неклассифицируемая саркома.

Наиболее часто встречаются злокачественная фиброзная гистиоцитома, составляющая 40 % всех опу холей, и липосаркома (25%).

Прогноз у взрослых больных с саркомами мягких тканей зависит от ряда факторов, включающих возраст больного, размер, гистологическую дифференцировку опухоли и стадию заболевания. Факторами, ассоцииру ющимися с плохим прогнозом, являются возраст старше 60 лет, опухоли более 5 см и высокая степень злокачест венности. В то время как опухоли низкой степени злока­чественности излечивают только хирургически, саркомы высокой степени злокачественности, определяемой по митотическому индексу, наличию кровоизлияний и не крозов, имеют большую частоту локальных рецидивов и вероятность метастазирования.

Градации степени клеточной дифференцировки:

Gг1 — высокодифференцированная.
Gг2 — среднедифференцированная.
Gг3 — низкодифференцированная.
Gг4 — недифференцированная.

TNM классификация

Первичная опухоль (Т)

Тх — первичная опухоль не может быть обнару жена.
Т0 — нет признаков первичной опухоли.
Т1 — опухоль 5 см или меньше в наибольшем измерении.
Т]а — поверхностная опухоль.
Т1Ь — глубокая опухоль (забрюшинные опухоли, опухоли средостения и малого таза относят к этой категории).
Т2 — опухоль > 5 см в наибольшем измерении.
Т2а — поверхностная опухоль.
Т2Ь — глубокая опухоль.

Регионарные лимфоузлы (N)

Nx — регионарные лимфоузлы не могут быть оценены.
N0 — не определяются.
N1 — определяются метастатические лимфоузлы.

Отдаленные метастазы (М)

Мх — отдаленные метастазы не могут быть оце нены.
М0 — нет отдаленных метастазов.
М1 — имеются отдаленные метастазы.
Стадия IA - низкая степень злокачественности, маленькая, поверхностная или глубокая первичная опу холь: G1 Т1а-bN0M0.
Стадия IB - низкая степень злокачественности, большая, поверхностная или глубокая первичная опу холь: G1-2T2aN0M0.
Стадия IIА - низкая степень злокачественности, большая, глубокая первичная опухоль: G1-2T2bN0M0.
Стадия IIВ - высокая степень злокачественнос ти, маленькая, поверхностная или глубокая первичная опухоль: G3-4T1a-bN0M0.
Стадия IIС - высокая степень злокачествен ности, большая, поверхностная первичная опухоль: G3-4T2aN0M0.
Стадия III - высокая степень злокачественности, большая, глубокая первичная опухоль: G3-4T2bN0M0.
Стадия IV - любая Т, N0-1, М0-1 (любая опу холь с метастазами в лимфоузлы или отдаленными метастазами).

5-летняя выживаемость составляет при I стадии более 50 %, а при более распространенном процессе сни жается до 10 % и менее. Примерно 10-25 % больных имеют отдаленные метастазы к моменту установления диагноза.

Основным методом лечения сарком мягких тканей является хирургический. Широкие органосохраняющие ре зекции с пред- и/или послеоперационной лучевой терапи ей дают хорошие отдаленные результаты при высокодифференцированных саркомах конечностей. При таких же саркомах туловища, области головы и шеи хирургический метод вместе с лучевой и химиотерапией или без послед ней также дает хороший локальный контроль заболевания.

Лечение забрюшинных сарком более сложное, т. к. радикальное удаление опухолей бывает затруднено и доза лучевой терапии должна быть ограничена.

Изучение значения адъювантной химиотера пии с доксорубицином при саркомах мягких тканей дало противоречивые результаты. Метаанализ, основанный на данных 1568 больных из 14 клинических исследований, показал абсолютное преимущество адъювантной терапии в 6 % случаев для локального безрецидивного интервала и в 10 % — для появления отдаленных метастазов. Однако к 10 годам наблюдения влияния на общую выживаемость не выявлено. Больные с высокой степенью злокачественнос ти (Gr. 3 и 4) и опухолями более 5 см могут участвовать в клинических исследованиях по изучению новых режимов адъювантной химиотерапии. Результаты одного из подоб ных исследований, проведенных в Италии, с использова нием эпирубицина (Фарморубицин) в дозе 60 мг/м2 в 1 -й и 2-й день, ифосфамида - 1,8 г/м2 в 1-5-й дни с месной и филграстима - 300 мкг/сут в 8-15-й дни, 5 курсов каждые 3 недели продемонстрировало достоверное увеличение безрецидивной (медиана 48мес. и 16мес; р=0,04) и об щей (медиана 75мес. и 46мес; р=0,03) выживаемости.

Радикальная операция зачастую невозможна у больных с ретроперитонеальными саркомами. Однако рандомизированные исследования не выявляют улучше ния результатов при использовании предоперационной неоадъювантной или послеоперационной адъювантной химиотерапии в этой подгруппе больных.

В некоторых ситуациях лучевая терапия или хи миотерапия могут быть использованы перед операцией для сокращения размеров опухоли и увеличения воз можности радикальной органосохраняющей резекции. После операции возможно продолжение лучевой тера пии. При опухолях > 5 см после радикальной операции проводится лучевая терапия.

Изучается одновременная химиотерапия доксо рубицином и лучевая терапия в виде наружного облуче ния в качестве неоадъювантного метода с последующей операцией и продолжением облучения.

Результаты неоадъювантной химиотерапии в со четании с регионарной гипертермией у больных с рет роперитонеальными и висцеральными саркомами показали улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости для больных, ответивших на лечение. У больных с IV стадией процесса хирургический метод может быть также использован в случае операбельных легочных метастазов. У отдельных больных, оперативное удаление метастазов обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость и даже излечение. Чаще всего это бывает при изолированных легочных метастазах.

В одном из исследований 213 (30%) из 719 больных с метастазами сарком мягких тканей в легкие были потенциально резектабельны и у 161 (22%) можно было произвести радикальную резекцию легочных метастазов.

Критерии для этого метода затруднительны, так же как и неэтичны рандомизированные исследования. Следующие положения принимают во внимание для оценки возможности резекции при метастатической болезни:

  • Нет экстраторакальных проявлений, плеврального выпота и метастазов в л/узлы корня и средостения.
  • Первичная опухоль излечена или может быть излечена.
  • Нет противопоказаний для торакотомии и резекции метастазов.
  • Радикальная резекция представляется возможной.

Многие центры используют торакотомию с резекцией метастазов, другие – видео-торакоскопию (VATS).

В опубликованных результатах резекции метастазов сарком мягких тканей (СМТ) в легкие 3-летняя выживаемость составила 46-54%, а 5-летняя выживаемость – 37-40%. Прогностическими факторами являются длительный безрецидивный интервал (> 2,5 лет), микроскопическое отсутствие опухолевых клеток в краях резекции и гистололгически низкая степень злокачественности первичной опухоли (1 и 2-я), а также размеры(< 2см) и количество метастазов. При благоприятных факторах прогноза 5-летняя выживаемость составила 60%. Описаны повторные метастазэктомии при рецидиве метастазирования в легкие.

Вопрос о целесообразности до- или послеоперационной химиотерапии остается открытым. Возможно предпочтительнее предоперационная химиотерапия для определения её эффективности у конкретного пациента и выработки более рациональной дальнейшей тактики.

Метастазы в печени также могут быть резецированы, однако мировой опыт невелик, хотя создается впечатление об увеличении выживаемости в случае радикальности подобных вмешательств. Описаны резекции печени и высокочастотные аации.

Химиотерапия сарком мягких тканей в последние годы начинает претерпевать значительные изменения: меняются подходы к выбору лекарственных комбинаций в зависимости от строения сарком, появляются новые лекарства, приобретает клинические перспективы таргетная терапия.

Однако, для больных с распространенным процессом системная терапия всё ещё является паллиативной и может продлить выживаемость, улучшить общее состояние и качество жизни.

Выбор терапии должен быть индивидуализирован и основан на ряде факторов, в первую очередь морфологическом строении опухоли и её биологических характеристик, а также состоянии и предпочтениях пациента.

Отдельно рассматриваются вопросы лечения ГИСТ (гастро-интестинальных опухолей) и рабдомиосарком , которые чаще поражают детей.

В настоящее время разные морфологические типы сарком мягких тканей требуют разной терапии.

  • Синовиальная саркома и миксоидная липосаркома являются наиболее чувствительными к химиотерапии: миксоидная липосаркома – к доксорубицин-содержащим режимам, синовиальная саркома – к алкилирующим агентам, таким как ифосфамид.
  • Лейомиосаркомы матки, эндометриальные стромальные саркомы, миксофибросаркомы, дедифференцированные липосаркомы, злокачественные опухоли оболочки периферических нервов имеют индивидуальную вариабельность чувствительности к химиотерапии. Объективные эффекты при этих опухолях возможны и при применении антрациклин/ифосфамид- и гемцитабин/доцетаксел-содержащих режимов. Активность гемцитабина с доцетакселом первоначально была отмечена при лейомиосаркомах матки и желудочно-кишечного тракта. Она составила 53%. Вдальнейшем эффективность комбинации в одном исследовании – 43%, в другом – 18% была получена и при забрюшинных лейомиосаркомах и при лейомиосаркомах конечностей, остеосаркомах, злокачественных фиброзных гистиоцитомах, саркоме Юинга, злокачественных опухолях оболочки перифирических нервов. Сравнение активности комбинации гемцитабина с доцетакселом и монохимиотерапии гемцитабином проказало преимущество комбинации.
  • Миксоидные липосаркомы оказались особенно чувствительны к трабектидину – уникальному агенту из морского продукта, который действует на ядерную ДНК, повреждая механизмы репарации.
  • Ангиосаркомы, особенно в области головы, чувствительны к таксанам. Липосомальный доксорубицин (Доксил в США, Келикс в Европе) также эффективен при ангиосаркомах.
  • Для других типов сарком, нечувствительных к обычным цитостатическим агентам, молекулярные механизмы патогенеза могут открыть новые терапевтические стратегии, как это, например, продемонстрировано для распространенных гастро-интенстинальных опухолей (ГИСТ) с помощью Гливека и Сутента.

Имеются также данные об эффективности иматиниба мезилата (Гливека) у больных с дерматофибромой протуберанес и десмоидных опухолях.

Появились сообщения об активности сорафениба (Нексавар) – мультитаргетного тирозинкиназного ингибитора, ингибирующего RAF-киназу и блокирующего внутриклеточную порцию рецепторов VEGF, при ангиосаркомах и некоторых подтипах лейомиосарком.

Стабилизация процесса с удлинением выживаемости может быть основной целью при использовании таргетных препаратов.

Первым препартом, активным при саркомах мягких тканей в 70-е годы был доксорубицин, эффективность которого зависит от дозы (?60 мг/м? или же 70 мг/м?) и составляют от 10 до 25%.

Менее кардиотоксичные эпидоксорубицин (Фарморубицин) и липосомальный доксорубицин (Доксил, Келикс) оказались равноэффективными доксорубицину по данным немногочисленных сравнительных рандомизированных исследований. Липосомальный доксорубицин активен при ангиосаркомах.

Алкилирующий препарат ифосфамид является вторым эффективным лекарством при саркомах мягких тканей, вызывая 7-41% объективных эффектов у больных, предварительно получавших доксорубицин. Дозы и режимы ифосфамида широко варьируют, однако желательно иметь ввиду необходимость достаточной для эффекта дозы - 6г/м?. Некоторые авторы отмечают, что для дополнительных эффектов требуется ? 10г/м?. Прямое сравнение одного доксорубицина 75мг/м?/3недели и 2-х режимов ифосфамида -3г/м?/4часа /ежедневно 3 дня или 9г/м? 72час инфузией у больных с метастазами сарком мягких тканей показало одинаковые результаты по эффективности, но большую токсичность режимов ифосфамида. Следует помнить, что ифосфамид всегда используют с уропротектором Месной.

Доцетаксел (Таксотер) относительно неактивен, за исключением ангиосарком. Паклитаксел также используют для лечения ангиосарком, особенно головы. Имеется сообщение о большей эффективности еженедельного режима.

Другими препаратами, обладающими эффективностью ≥20% при саркомах мягких тканей являются винорельбин, стандартные дозы метотрексата, доксорубицин, темозоломид (особенно при лейомиосаркомах), цисплатин, карбоплатин, трабектидин. Отмечена также эффективность гемцитабина в одном из исследований при лейомиосаркомах не-гастроинтестинального происхождения у 4 из 10 больных. В других исследованиях эффективность меньше.

Однако эффективность комбинации гемцитабина ( фиксированная скорость инфузии) и доцетаксела или винорельбина подчеркивается многими авторами как для лейомиосарком матки и желудочно-кишечного тракта, так и для лечения других типов мягкотканых сарком.

Топотекан также обладает активностью при лейомиосаркомах (не-маточного происхождения).

Много лекарственных комбинаций изучено при саркомах мягких тканей:

  • Докорубици + Ифосфамид + месна
  • MAID (месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин)
  • Гемцитабин + доцетаксел или винорельбин
  • Ифосфамид и этопозид и альтернирующие курсы с винкристином, доксорубицином и циклофосфаном (VAC/IE)
  • Ифосфамид, этопозид и циспалатин
  • CYVADIC ( циклофосфан, винкристин, доксорубицин, дакарбазин)
  • МАС (митомицин, доксорубицин, цисплатин)
  • Доксорубицин + дакарбазин (AD)
  • Ифосфамид + липосомальный доксорубицин

Эффективность этих режимов составила 16-46% с ПР у 5-10% больных и длительностью безрецидивной выживаемости у 1/3 больных с ПР.

Сравнение комбинированных режимов с монотерапией доксорубицином показало увеличение частоты объективных эффектов без влияния на выживаемость. ПР не превышали 10%.

Длительные инфузии препаратов менее токсичны. Лечение в любом случае должно быть индивидуализировано. В случаях, когда необходимо быстрее повлиять на симптомы болезни и вызвать уменьшение опухоли, например, при местнораспространенном процессе (неоадъювантная химиотерапия) с целью дальнейшей операции, предпочтительнее комбинированные режимы.

Изучение высокодозных режимов с поддержкой колониестимулирующими факторами роста или стволовыми клетками не продемонстрировало убедительных результатов.

Новые подходы

Трабектидин (EJ-743, ecteinascidin, йонделис) – новый алколоид из морского продукта Esteinascidia turbinate оказался достаточноэффективным при саркомах мягких тканей, особенно при миксоидных липосаркомах и лейомиосаркомах. Механизмом действия является повреждение ядерной ДНК путем нарушения механизма репарации.

В самых первых сообщениях была достигнута 1ПР и 2ЧР при лечении 54 больных (эффективность 8%). Однако у 2-х больных были минимальные эффекты и 14 не прогрессировали. Все ранее получали доксорубицин и ифосфамид и считались антрациклин-резистентными.

II фаза клинического изучения подтвердила эти интересные результаты. При низком объективном эффекте в 3-х исследованиях - 4,8 и 8% остановка прогрессирования процесса отмечена у 25% больных. В наибольшей из этих программ остановка прогрессирования, которое ранее наблюдалось на предшествующей химиотерапии, была отмечена у 61% больных синовиальной и 56% больных лейомиосаркомой.

В последующем исследовании II фазы трабектидин был более эффективен – 17%, с учетом стабилизации – 24%. Медиана выживаемости составила 15,8мес и 72% больных были живы в течение первого года наблюдения. Побочными проявлениями были: нейтропения IVст – 33%, подъём трансаминаз III-IVст – 33%, тошнота IIIст – 14%, усталость III-Ivст. – 11%.

Высокая эффективность тарбектидина наблюдалась при миксоидных липосаркомах. Она составила 51% полных и частичных регрессий. 88% больных наблюдались без прогрессирования в течение 6 месяцев.

Подобно эффектам от Гливека при ГИСТах противоопухолевый эффект при лечении трабектидином может быть обнаружен по ранним радиографическим изменеиям: уменьшению плотности опухоли на КТ и уменьшению накопления контраста на МРТ.

Предполагается таргетный механизм действия трабектидина, связанный с его способностью взаимодействовать с определенным уникалным онкопротеином, зависящим от хромосомных транслокаций при этом заболевании. Трабектидин в настоящее время является первым новым лекарством за долгие годы, разрешенным в Европе для лечения сарком мягких тканей.

Сорафениб (Нексавар) – мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор.

II фаза изучения продемонстрировала объективные эффекты при лейомиосаркомах (5%), при ангиосаркомах (15%). Более того, 74% больных ангиосаркомами и 54% больных лейомиосаркомами не прогрессировали в течение 12 недель.

Бевацизумаб (Авастин) – моноклональное антитело, ингибирующее рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR). Показана возможность объективных эффектов и стабилизации у больных лейомиосаркомами при использовании комбинации доксорубицина и бевацизумаба. Кардиотоксичность ограничивает возможность использования данной комбинации.

Пероральный тирозинкиназный ингибитор, ингибирующий VEGF, c-kit и рецепторы тромбоцитарного фактора роста PDGFR изучается по III фазе при саркомах.

Производное камптотецина пероральный препарат гиматекан (Gimatecan) вызвал стабилизацию болезни по данным II фазы у 35% больных саркомой Юинга, лейо- и липосаркомой.

Режимы химиотерапии

AI
Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии
Ифосфамид 2.5 гр/м2 в/в в виде 3-х часовой инфузии 1-4 дни
Месна 500 мг/м2 в 1 день вместе с ифосфамидом , далее 1500 мг/м2 в виде 24 часовой инфузии в течение 4 дней.
Филграстим п/к 5-15 дни или до восстановления уровня нейтрофилов
Интервал 3 недели

GemTax
Гемцитабин 900 мг/м2 в виде 90 минутной инфузии в 1,8 дни в/в
Таксотер 100 мг/м2 в 8 день
Филграстим п/к 5-15 дни или до восстановления уровня нейтрофилов
Для пациентов, уже получавших химиотерапию проводится редукция доз гемцитабина до 675 мг/м2 в 1,8 дни и таксотера до 75 мг/м2, также на фоне КСФ.
Интервал 3 недели

MAID
Месна ОД 8000 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии ( 2000мг/м2/сутки 4 дня)
Доксорубицин 60 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии в/в
Ифосфамид 6000 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии или по 2000 мг/м2 в/в в виде 4 часовой инфузии 1-3 дни.
Дакарбазин 900 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином.
Интервал 3-4 недели

ADIC
Доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии в/в
Дакарбазин 900 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии растворенный вместе с доксорубицином.
Интервал 3-4 недели.

СyADIC
Циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1 день
Доксорубицин 60 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии в/в
Дакарбазин 1000 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии растворенный вместе с доксорубицином
Интервал 3-4 недели.
Режимы химиотерапии при рабдомиосаркоме

VAI
Винкристин ОД 2 мг в 1 день
Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии
Ифосфамид 2.5 гр/м2 в/в в виде 3-х часовой инфузии 1-4 дни
Месна 500 мг/м2 в 1 день вместе с ифосфамидом , далее 1500 мг/м2 в виде 24 часовой инфузии в течение 4 дней
Филграстим п/к 5-15 дни или до восстановления уровня нейтрофилов
Интервал 3 недели

VAC
Винкристин 2 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в, интервал 5 недель
Дактиномицин 0.5 мг/м2 1,2,3,4,5 дни (повторять каждые 3 месяца, до 5 курсов)
Циклофосфамид 300 мг/м2 ежедневно в течение 7 дней каждые 6 недель

VAdriaC
Винкристин 1.5 мг/м 1,8,15 в течение первых 2 курсов, далее только в 1 день
Доксорубицин 60 мг/м2 в виде 48 часовой инфузии
Циклофосфамид 600 мг/м2 в течение 2-х дней
Интервал 3 недели, и далее
Ифосфамид 1800 мг/м2 + Месна в течение 5 дней
Этопозид 100 мг/м2 1-5 дни
Интервал 3 недели.