Ассоциация онкологов России

Основные принципы химиотерапии

Злокачественные опухоли костей

Злокачественные опухоли костей в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями занимают менее 1 % у взрослых и 7-10% у детей. Наиболее часто встречаются саркомы семейства Юинга, остеосаркома, хондросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости.

Стадирование по AJCC 6 издание 2002 год

Первичная опухоль (T)
TX Первичная опухоль не оценена
T0 Первичная опухоль отсутствует
T1 Опухоль 8 см и менее
T2 Опухоль 8 см и более
T3 Множественные опухоли кости
Региональные л/у (N)
NX л/у не оценены
N0 Отсутствие метастазов в региональных л/у
N1 Метастазы в региональные л/у
Отдаленные метастазы (M)
MX Не достаточно данных для оценки отдаленных метастазов
M0 Нет отдаленных метастазов
M1 Отдаленные метастазы
M1a Легкое
M1b Другие локализации
Степень дифференцировки (G)
GX Не может быть оценена
G1 Высокодифференцированная- низкая степень злокачественности
G2 Среднедифференцированная - низкая степень злокачественности
G3 Низкодифференцированная – высокая степень злокачественности
G4 Недифференцированная- высокая степень злокачественности
Внимание: саркома Юинга/PNET всегда G4
Группировка по стадиям
Стадия IA T1 N0 M0 G1, 2 низкая степень злокачественности
Стадия IB T2 N0 M0 G1, 2 низкая степень злокачественности
Стадия IIA T1 N0 M0 G3, 4 высокая степень злокачественности
Стадия IIB T2 N0 M0 G3, 4 высокая степень злокачественности
Стадия III T3 N0 M0 Любая G
Стадия IVA Любая T N0 M1a Любая G
Стадия IVB Любая T N1 Любая M Любая G
Любая T Любая N M1b Любая G

AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002).

Остеосаркома

Регистрируется около 700-900 новых случаев в год, отмечается бимодальный пик во 2-3 декаде и 6 декаде жизни, встречается в 2 раза чаще у лиц мужского пола и составляет 45% от всех первичных злокачественных опухолей костей.

Локализуется преимущественно в метафизах трубчатых костей- дистальная часть бедренной кости, проксимальная часть большеберцовой кости и проксимальная часть плечевой кости (3 наиболее часто встречающиеся локализации, расположены по мере убывания частоты встречаемости), и в 90 % сопровождается выраженным мягкотканым компонентом.

Этиология: Первичная причина не известна, более чем в 90 % отмечается делеция гена Rb, из вторичных необходимо отметить экспозицию радием, предшествующую лучевую терапию, болезнь Педжета, другие доброкачественные опухоли костей.

Для классификации и стадирования используется система, общая для злокачественных опухолей костей- AJCC и MSTS (Enneking).

Диагностика остеосаркомы проводится по следующим характеристикам:

Факторы прогноза. При многофакторном анализе наиболее важным фактором, влияющим на выживаемость и безрецидивный период, оказался ответ на предоперационную химиотерапию. К другим факторам относятся морфологическая характеристика опухоли, локализация, распространенность процесса, степень злокачественности и размер первичной опухоли, продолжительность заболевания, потеря веса более чем на 4.5 кг с момента заболевания, отек в зоне первичной опухоли и наличие литической деструкции кости.

  • Клинические признаки- возраст, локализация, анамнез и данные объективного осмотра (болевой синдром, горячая, твердая- каменистой плотности опухолевая масса и, редко, патологические переломы).
  • Рентгенологическая оценка- на этапе обследования целесообразно выполнить рентгенографию пораженной кости, сцинтиграфию костей скелета для выявления костных метастазов, КТ зоны первичной опухоли (для детальной визуализации костных структур), МРТ для визуализации мягкотканого компонента и костно-мозговых структур, рентгенографию грудной клетки и КТ грудной клетки для исключения метастатического поражения легких. Ангиография не используется в качестве метода диагностики, но очень информативна для оценки степени ответа опухоли на предоперационную химиотерапию.
  • Патоморфологическая верификация- в большинстве случаев толстоигольная биопсия позволяет поставить патоморфологический диагноз, в редких случаях используется трепан- или открытая биопсия. Биопсия должна выполняться в специализированных учреждениях, где существует группа по лечению сарком, и в идеале, тем же хирургом- ортопедом, который будет в последствие выполнять хирургический этап лечения. Зона биопсии должна быть удаляема вместе с первичной опухолью, что крайне важно, и критически влияет на отдаленные результаты всего комплексного лечения.

Факторы прогноза. При многофакторном анализе наиболее важным фактором, влияющим на выживаемость и безрецидивный период, оказался ответ на предоперационную химиотерапию. К другим факторам относятся морфологическая характеристика опухоли, локализация, распространенность процесса, степень злокачественности и размер первичной опухоли, продолжительность заболевания, потеря веса более чем на 4.5 кг с момента заболевания, отек в зоне первичной опухоли и наличие литической деструкции кости.

Лечение

Ранее 2-х летняя выживаемость больных с остеосаркомой, получивших только хирургическое лечение, составляла 5-20%, что связано с очень высоким процентом метасталирования в легкие и кости. Эти данные стимулировали проведение рандомизированного исследования с использованием адьювантной химиотерапии, которое показало значительное преимущество по всем онкологическим показателям, по сравнению с только хирургическим подходом. В настоящее время стандартом лечения является комплексный подход с использованием предоперационной химиотерапии, оперативного лечения и адьювантной химиотерапии. Использование предоперационной химиотерапии позволяет выполнять органосохранные операции в 80-90% случаев, при этом имеется возможность оценки эффективности режима химиотерапии in vivo для правильного выбора схемы адьювантной терапии, которая, в свою очередь, позволяет в 50-80% случаев добиться полного излечения пациентов.

Хирургическое лечениие: С использованием комбинированных подходов в настоящее время нет разницы в показателях общей выживаемости и проценте местных рецидивов при проведении органосохранных оперативных вмешательств и ампутации конечности. Однако, для проведения органосохранных вмешательств есть ряд противопоказаний.

Лучевая терапия: Остеосаркома является опухолью, резистентной к лучевой терапии. В лечении классической остеосаркомы конечностей не применяется.

Химиотерапия

Химиотерапия используется на пред- и послеоперационном этапе. При достижении 4 степени лечебного патоморфоза- более 90 % некротизированных клеток, удается значительно увеличить показатели общей выживаемости. Частота объективного ответа на химиотерапию очень высока и в 60-70% позволяет добиться полного излечения. Предоперационная химиотерапия проводится, как правило, в течение 3-4 месяцев перед оперативным лечением. Выбор режима после операционной химиотерапии проводится по данным гистологического исследования удаленного материала.

К наиболее эффективным препаратам относятся: цисплатин, доксорубицин, ифосфамид, высокодозный метатрексат.

Для лечения остеосарком используются комбинированные режимы химиотерапии или монохимиотерапия в высоких дозах (Ифосфамид 14 гр/м2).

Выбор тактики лечения при локализованной остеосаркоме

  1. Проведение 3-4 курсов предоперационной химиотерапии с использованием следующих режимов: Доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии по 22.5 мг/м2 на 1-4 дни Цисплатин 120 мг/м2 внутриартериально (только при первичной опухоли) или в/в на 6 день Интервал между курсами составляет 28 дней.
  2. Через 1 месяц после завершения предоперационной химиотерапии выполняется оперативное вмешательство.
  3. Оценка степени лечебного патоморфоза и послеоперационная химиотерапия: Если количество некротизированных клеток в операционном материале составляет 90% и более, рекомендуется проведение еще 3-6 курсов (зависит от достижения кумулятивной дозы доксорубицина в 800 мг/м2 при использовании инфузионного варианта введения) послеоперационной химиотерапии по прежней схеме. При не возможности дальнейшего использования цисплатина рекомендуется переход на схему Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии + Ифосфамид 2.5 гр/м2 в виде 3 часовой инфузии 1-4 дни на фоне Месны. Если количество некротизированных клеток в операционном материале составляет менее 90% рекомендуется переход на альтернативный режим химиотерапии: Альтернирующий режим по следующей схеме Высокодозный метатрексат 12 гр/м2 в/в с лейковорином раз в 2 недели в течение 8 недель . Далее через 3 недели после окончания 2 курса по схеме: Ифосфамид 2 гр/м2 в виде 3 часовой инфузии + Месна 100% по схеме 1-5 дни Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии КСФ 6-16 дни п/к (филграстим и т.п.) Интервал между курсами 3 недели Далее повторение всего цикла- 4 курса метотрексата- 2 курса ифосфамида с доксорубицином- и в завершении 4 курса метотрексата. Проведение этого высокоэффективного комплексного лечения возможно только в специализированных медицинских учреждениях.

Выбор тактики лечения при диссеминированной остеосаркоме

Подходы в лечении метастатического процесса существенно отличаются при метастатическом поражении легких и костей. Проявление болезни в костях свидетельствует о крайне плохом прогнозе. При наличии первичной опухоли и метастатического поражения легких, у пациентов, ранее не поучавших специфического лечения, должна применяться тактика, направленная на излечение, а не с паллиативной целью. Так, при хорошем ответе на предоперационную химиотерапию возможно выполнение полной метастазэктомии, при этом безрецидивная и общая выживаемость может составлять более 30%. Таким пациентам должно проводиться комплексное лечение, как и при локализованных формах.

При появлении проявлений болезни более чем через 6 месяцев после комплексного лечения возможно повторное использование ранее применявшихся схем. Большинство пациентов уже получали 4 наиболее эффективные схемы химиотерапии, стандартов в лечении диссеминированного процесса нет. Наилучшие результаты показала схема IE:

  • Ифосфамид 1800 мг/м2 в/в 1-5 дни + Месна
  • Этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни
  • КСФ 6-16 дни п/к
  • Интервал между курсами 3 недели.

В настоящее время продолжается изучение эффективности комбинации гемцитабина и доцетаксела при диссеминированных остеогенных саркомах. По данным II фазы исследования эффективность этого режима составляет до 30%.

  • Гемцитабин 675 мг/м2 в/в в виде 90-минутной инфузии в 1,8 дни +
  • Доцетаксел 75 мг/м2 в 8 день
  • КСФ 9-19 дни п/к
  • Интервал между курсами 3 недели.

Хондросаркома

Является второй по встречаемости остеогенной саркомой.Выделяют 3 основных подтипа:

  • Классическая хондросаркома (G1-3)
  • Мезенхимальная хондросаркома, характеризуется мелкоклеточным компонентом, химиочувствительна, является редкой, высокозлокачественной опухолью, в основном наблюдается у молодых пациентов, поражает плоские кости, 10-ти летняя выживаемость составляет 28%. Тактика лечения своеобразная- хирургическое удаление и послеоперационная химиотерапия (режимы как при саркоме Юинга/PNET). Может отвечать на лучевую терапию.
  • Дедифференцированная хондросаркома- химиочувствительна. Дедифференцированный компонент, как правило, представлен остеосаркомой или ЗФГ, для лечения используются соответствующие режимы ПХТ. 100% метастазирование в течение 12 месяцев после постановки диагноза и практически 100% летальность в течение 24 месяцев. При использовании адьювантной ПХТ 5-ти летний безрецидивный период по данным различных авторов составляет до 45%.

Эпидемиология:

  1. Возраст- большинство пациентов старше 40 лет, только 4% пациентов моложе 20 лет.
  2. Локализация: Таз-30%, бедро- 20% и плечевой пояс 15%. Хондросаркома является наиболее частой злокачественной опухолью лопатки и грудины.
  3. Основная симптоматика появляется за счет механического сдавления окружающих тканей. При жалобах пациента на болевые ощущения в области образования, которое выглядит, как энхондрома, следует предполагать наличие хондросаркомы.

Классические хондросаркомы химиорезистентны, и единственным методом лечения является хирургический. Они, в основном, представлены образованиями 1-2 степени злокачественности. Классические хондросаркомы 3 степени злокачественности метастазируют в 75% случаев. В настоящее время эффективных режимов химиотерапии для лечения классических хондросарком не существуе.

Злокачественная фиброзная гистиоцитома кости

Данный гистологический подтип выделен отдельно в начале 70-х годов. Не редко является компонентом дедифференцированной хондросаркомы, и очень часто, компонентом остеосаркомы. Этот подтип относится к высокозлокачественным опухолям костей и тактика лечения не отличается от остеосарком. При этом, в более чем 50% случаев удается добиться более чем 90% некроза опухолевых клеток после проведения предоперационной химиотерапии (медиана выживаемости при этом составляет 66 месяцев).

Режимы химиотерапии при остеосаркоме, мезенхимальной дедифференцированной хондросаркоме и злокачественной фиброзной гистиоцитоме кости:

AP

  • Доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии по 22.5 мг/м2 на 1-4 дни
  • Цисплатин 120 мг/м2 внутриартериально (только при первичной опухоли) или в/в на 6 день
  • Интервал между курсами 3 недели

HD MTX

  • Высокодозный метатрексат 12 гр/м2 в/в с лейковорином раз в 2 недели в течение 8 недель

AI

  • Ифосфамид 2 гр/м2 в виде 3 часовой инфузии + Месна по схеме 1-5 дни
  • Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии
  • КСФ 6-16 дни п/к (филграстим и т.п.)
  • Интервал между курсами 3 недели

IE

  • Ифосфамид 1800 мг/м2 в/в 1-5 дни + Месна 100% по схеме
  • Этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни
  • КСФ 6-16 дни п/к
  • Интервал между курсами 3 недели.

GemTax

  • Гемцитабин 675 мг/м2 в/в в виде 90-минутной инфузии в 1,8 дни +
  • Доцетаксел 75 мг/м2 в 8 день
  • КСФ 9-19 дни п/к
  • Интервал между курсами 3 недели.

Саркома Юинга/PNET

Саркома Юинга является высокозлокачественной, мелкокруглоклеточной опухолью костей и составляет 15-20% всех первичных опухолей скелета. Чаще всего наблюдается во второй декаде жизни.

Локализация:

  • таз/крестец- 20%
  • проксимальные конечности- бедренная кость 21%, плечевая-10%
  • дистальные конечности- большеберцовая 11%, локтевая 14%
  • другие локализации: ребра- 7%, позвонки- 5%, лопатка- 4% и другие кости менее 2%

До начала эры химиотерапии 5-ти летняя выживаемость составляла менее 10 % и летальность в течение первого года после постановки диагноза более 50 %.

По определению, это высокозлокачественное (G4) системное заболевание, т.к. в 100% случаев, даже при наличии только первичной опухоли, есть отдаленные микрометастазы.

Классифицируется и стадируется стандартно, по AJCC, хотя для саркомы Юинга стадирование используется редко, при этом выделяется IVA стадия при метастазах в легкие и IVB при поражении других костей, что связано с гораздо худшим прогнозом. Редко встречаются экстраоссальные формы саркомы Юинга, тактика их лечения не отличается от классических.

Клинически, наиболее часто, представляет собой мягкотканое образование пораженной зоны, и как правило, пациенты жалуются на непродолжительный болевой синдром. Часто наблюдается слабость, потеря веса, лихорадка (чаще у диссеминированных пациентов), лейкоцитоз. Диссеминированная стадия встречается в 15-50% случаев на момент обращения.

Диагностические исследования необходимо начинать с рентгенографии грудной клетки для исключения метастатического поражения, и рентгенографии первичной опухоли, а также КТ первичной опухоли (МРТ) и гр. клетки. Сцинтиграфия костей скелета необходима для исключения костных поражений. Для исключения метастатического поражения костного мозга можно выполнять МРТ позвоночника, т.к. наиболее часто метастазы в костный мозг определяются в телах позвонков.

Положительные факторы прогноза:

  • возраст менее 16 лет
  • преобладание костного компонента- 5-ти летняя выживаемость до 87%, а при преобладании мягкотканого -всего 20%
  • первичная опухоль дистальных конечностей- длинных трубчатых костей
  • нормальный уровень ЛДГ сыворотки крови
  • отсутствие видимого метастатического поражения
  • полный ответ на химиотерапию

Лечение

В настоящее время используется комплексный подход в лечении этой группы сарком. Один хирургический метод дает не более 10% отдаленных результатов, что связано с исходным наличием микрометастазов. В прошлом десятилетии активно использовалась комбинация лучевой (СОД 50 Гр- выживаемость 16-25% при непосредственной эффективности 44-86%) и химиотерапии (непосредственная эффективность 80% при поражении дистальных конечностей, и 60-80% - при проксимальных и таза. Сейчас лучевая терапия активно заменяется органосохранными операциями, которые в ряде случаев позволяют добиться лучших результатов в комбинации с химиотерапией. Лечение должно проводиться в специализированных лечебных учреждениях, прицельно занимающихся лечением данной группы заболеваний, так как только при комплексном подходе можно добиться 60-70% излечения пациентов.

Химиотерапия

У большинства пациентов с метастатическим поражением удается достичь полного ответа, однако практически у всех, и в особенности с наличием костных метастазов, возникнет рецидив заболевания и быстрый смертельный исход. При отсутствии видимого исходно метастатического поражения и первичной локализации опухоли в длинных трубчатых костях удается добиться излечения в 60-70%.

Эффективные препараты в лечении саркомы Юинга (при использовании в монотерапии): Циклофосфамид 50%, Доксорубицин 40%, Ифосфамид 32%, Винкристин 30%, Дактиномицин 33%, Этопозид 30%, Цисплатин 7%.

Наиболее эффективны режимы химиотерапии с включением винкристина, доксорубицина и ифосфамида VAI или циклофосфамида VArdiaC с добавлением дакарбазина CyVADIC или без него.

В качестве индукционной (предоперационной) химиотерапии используется следующий режим химиотерапии:

  • Ифосфамид 1800 мг/м2 в/в 1-5 дни + Месна по схеме
  • Этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни, далее через 3 недели переход на альтернирующую схему:
  • Циклофосфамид 1200 мг/м2 в/в в 1 день
  • Доксорубицин 75 мг/м2 в/в в 1 день
  • Винкристин 2 мг ОД в/в в 1 день.
  • Интервал 3 недели и далее снова режим с ифосфамидом.

На предоперационном этапе проводится 4-6 курсов химиотерапии по указанной схеме, и далее после оперативного вмешательства, при хорошем лечебном патоморфозе проводится адьювантная химиотерапия по этой же схеме. Общая продолжительность лечения составляет до 12 месяцев.

Режимы химиотерапии при саркоме Юинга/PNET(Для нелеченных пациентов):

VAI

  • Ифосфамид 2.5 гр/м2 в виде 3 часовой инфузии 1-4 дни + Месна 100% по схеме
  • Доксорубицин 75 мг/м2 в виде 72 часовой инфузии
  • Винкристин 2 мг ОД в/в в 1 день
  • КСФ (филграстим и т.п.) 5-15 дни
  • Интервал между курсами 3 недели.

CyVADIC

  • Циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1 день
  • Винкристин 1.4 мг/м2 максимальной дозой 2 мг в/в еженедельно в течение 6 недель, и далее в 1 день каждого цикла
  • Доксорубицин 60 мг/м2 в/в в виде 96 часовой инфузии через центральный венозный катетер (15 мг/м2 в день 1-4 дни)
  • Дакарбазин 1000 мг/м2 в/в в виде 96 часовой инфузии вместе с доксорубицином в одном флаконе (250 мг/м2 в сутки 1-4 дни) Дозы должны быть разделены на четыре 24-часовых инфузии, это связано со стабильностью разведенных растворов
  • Интервал между курсами 3-4 недели.

IE/CAV

  • Ифосфамид 1800 мг/м2 в/в 1-5 дни + Месна 100% по схеме
  • Этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни, далее через 3 недели переход на альтернирующую схему:
  • Циклофосфамид 1200 мг/м2 в/в в 1 день
  • Доксорубицин 75 мг/м2 в/в в 1 день
  • Винкристин 2 мг ОД в/в в 1 день
  • Интервал 3 недели и далее снова режим с ифосфамидом.

Режимы химиотерапии при саркоме Юинга/PNET(при прогрессировании после комплексного лечения):

При позднем прогрессировании (более 12 месяцев) возможно повторное использование ранее применявшихся режимов. Некоторую эффективность показали ингибиторы топоизомеразы I, этопозид, алкилирующие агенты, производные нитрозомочевины и цисплатин. Также возможно использование доксорубицина в высоких дозах 90 мг/м2 в виде 96 часовой инфузии или Ифосфамида 14 гр/м2 в виде 3 часовой инфузии 1-7 дни на фоне Месны у пациентов, получавших ранее эти препараты в стандартных дозах, и если не выбрана кумулятивная доза доксорубицина. Однако, повторные ответы на химиотерапию крайне редки и продолжительность жизни после рецидива заболевания измеряется неделями.