Ассоциация онкологов России

Таргетная терапия пациентов с Саркомой Юинга

Воскресенье, 31 Октябрь 2010 17:26

Vivek Subbiah* and Pete Anderson

Department of Pediatrics, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2968715/?tool=pubmed

Рефрактерная и/или рецидивная Саркома Юинга (СЮ) до сих пор остается крайне сложным заболеванием для терапии в связи с резистентностью к стандартным методам лечения (химиотерапия, лучевая терапия, оперативное лечение).

Стандартные схемы химиотерапии (темозоломид/иринотекан; топотекан/циклофосфамид; гемцитабин/доцетаксел; циклофосфамид/винорельбин; высокодозный ифосфамид/месна), рекомендованные Children's Oncology Group, демонстрируют невысокую эффективность. В связи с редкостью заболевания отсутствует возможность широких клинических исследований, направленных на улучшение результатов терапии данной патологии. Однако, ткань СЮ обладает специфической транслокацией EWS/FLI1 (11:22), что открывает перспективы применения молекулярно направленной терапии.

Ингибиторы инсулин-подобного фактора роста (IGF 1R) демонстрируют высокую активность при терапии пациентов с СЮ. Однако, в большинстве случаев после применения препаратов IGF 1R, в течение нескольких месяцев выявляются рецидивы заболевания, резистентные к лечению. Механизмы данной резистентности до сих пор остаются предметом тщательного изучения.

В отличие от других сарком, которые являются производными из мезодермальных тканей, точное происхождение СЮ неизвестно. Согласно одной из гипотез клетки СЮ могут происходить из мезенхимальной стволовой клетки, что является благоприятным вариантом для использования EWS/FLI1.

Клетки СЮ обладают уникальной транслокацией, полученной в результате слияния N-терминала гена EWS на хромосоме 22 и С-терминала ETS (erythroblastosis virus-transforming sequence-1). И хотя возможны различные комбинации «экзон-интрон», наиболее часто встречаются слияния: 7 экзон EWS и 6 экзон FLI-1 (у 51% пациентов) или 7 экзон EWS и 5 экзон FLI-1 (27% пациентов).

Поскольку транслокация EWS/FLI1 встречается только в опухолевых клетках СЮ и отсутствует в неизмененных клетках, логическим шагом к развитию молекулярно направленной специфической терапии данной патологии является направленность препаратов на продуцируемый патологический белок, что подтвердили испытания на клеточных линиях мышей. Данный подход может открыть новый класс препаратов – ингибиторы по типу «белок-белок». По последним данным использования препарата YK-4-279 была продемонстрирована диссоциация РНК-хеликаз и EWS/FLI1, что привело к апоптозу в линиях клеток СЮ.

Данные исследования уникальных возможностей нового класса препаратов может существенно улучшить результаты лечения как СЮ, так и всех сарком в целом.

Также в статье рассмотрена роль рецепторов инсулин-подобного фактора роста 1(IGF1R) и препаратов ингибиторов IGF1R в терапии СЮ. Приведены результаты исследований данного вида препаратов: R1507, CP-751,871 (figitumumab) и AMG-479, продемонстрировавшие многообещающие результаты. При этом, потенциально имеющаяся кардиотоксичность данных препаратов, оставалась на низком уровне. Также, некоторые из препаратов ингибиторов IGF1R проходят исследования в комбинации с химиотерапевтическими агентами, что в теории может привести к качественному улучшению результатов лечения.

Несмотря на использование множества различных комбинаций химиотерапии, в лечении СЮ уже достигнуто терапевтическое плато, и результаты терапии рецидивных и метастатических случаев заболевания до сих пор остаются крайне неудовлетворительными. Поскольку ингибиторы IGF1R, кроме того, что доступны пока только в качестве исследований, но и к препаратам данного ряда существует резистентность ряда случаев, в данный момент проходят испытания применения ингибиторов m-TOR и VEGF. В частности, для лечения СЮ пробуются такие препараты как бевацизумаб, метформин, темсиролимус в сочетании с IMCA12 (ингибитор IGF1R), MK8669 (ингибитор m-TOR).

Кроме того, рассмотрены возможности применения иммунотерапии в лечении СЮ.

В качестве заключения стоит отметить, что пока что ни один из методов терапии пациентов с СЮ не показал качественного превосходства над другими, что делает возможным и необходимым дальнейшие углубленные исследования в этой области.